Konjenital hidronefroz prenatal tanıda en sık tesbit edilen anormalliktir. Üriner obstrüksiyon ve vezikoüreteral reflü sonucu gelişen böbrek patolojileri çocuklarda ve erişkinde son dönem böbrek yetmezliğinin de en önemli nedenleri arasındadır. Bu nedenlerle üriner obstrüksiyon ve vezikoüreteral reflü çocuk ürolojisinde hem deneysel, hem de klinik olarak en çok tartışılan konuların başında gelmektedir. Her iki durumun da tanı, takip ve tedavilerininin yanı sıra oluşan böbrek hasarının etyopatogenezini aydınlatmaya yönelik deneysel ve klinik çalışmalar günümüzde de devam etmektedir. Bu makalede üriner obstrüksiyon ve vezikoüreteral reflünün etyopatogenezini aydınlatmaya yönelik yapılan deneysel çalışmalar ve çalışmaların sonuçları kısaca takdim edilecek.
1. DENEYSEL ÜRİNER OBSTRÜKSİYON MODELLERİ
1.1. Hidronefrozun önemi
Hidronefroz böbrek pelvis ve kalikslerinin dilatasyonunu tanımlayan radyolojik bir bulgudur. Klinik önemi, eşlik eden üriner obstrüksiyonun oluşturabileceği böbrek hasarıdır. İdrar akımında herhangibir tıkanıklık, tedavi edilmezse böbrek fonksiyon bozukluğu ile sonuçlanır. Obstrüksiyonun böbrek gelişimi ve fonksiyonu üzerine etkisinde obstrüksiyonun yeri ve şekli önemlidir. Obstrüksiyon ya pelviüreterik bileşke ya da üreterovezikal bileşkede oluşur ve sonuçta ya hidronefroz ya da hidroüreteronefroz olarak tanı konulur. Mesane boynu ve üretradaki obstrüksiyon ise genellikle vezikoüreteral reflü ile birlikte olur. Pelviüreterik bileşke obstrüksiyonu, üreterovezikal obstrüksiyondan daha fazla böbrek dinamikleri üzerine etkilidir. Pelviüreterik bileşke(PUB) obstrüksiyonu esas olarak iki türlü nedene bağlı olarak gerçekleşir: Pelviste toplanan idrarın üretere ilerletilmesinde sorunun yaşandığı ve kesin nedeni henüz aydınlatılamayan intrensek faktörlere bağlı obstrüksiyon, diğeri ise fibröz bant ya da damar basısına bağlı ekstrensek faktörlerin nedeni ile oluşan obstrüksiyon. Çoğu kez ekstrensek ve intrensek faktörler birlikte bulunurlar. Birçok PUB obstrüksiyonunda kesin neden bilinememektedir fakat pelvis ve üreterin gelişimsel anormallikleri sonucu obstrüksiyon olduğu düşünülmektedir.1 Gebeliğin dördüncü haftasında üreter solid bir yapıda iken daha sonra rekanalizasyonla tübüler bir yapıya dönüşmektedir. Obstrüksiyonun bu solid safhadan lümen içeren tübüler yapıya dönüşmesindeki yetersizlik sonucu obstrüksiyon oluşabileceği düşünülmektedir.2 Obstrüksiyonun zamanı, yeri, tam ya da kısmi olması, devamlı ya da intermittan olması, böbrek pelvis ve toplayıcı sistemlerin kompliyansı, obtrüksiyonla birlikte infeksiyonun varlığı, iskemi gibi faktörler obstrüksiyon sonucu oluşan fizyopatolojik mekanizma üzerinde durulması ve çalışılması gereken konulardır. Çalışmalarda ve sonuçların değerlendirilmesinde bu faktörler bir bütün olarak ele alınmalı ve değerlendirilmelidir.
Pelviüreterik bileşke obstrüksiyonunda etyoloji ve prognozu araştırmaya yönelik birçok deneysel çalışmanın yapıldığını görmekteyiz. Üriner obstrüksiyonun sonucu başlayan inflamatuar yanıtın, gloemerüloskleroz, tübüler dilatasyon, ve fibrozise neden olduğu yine birçok deneysel çalışmada gösterilmiştir. Bütün bu çalışmalardan çıkan ortak sonuç böbrek fonksiyonlarının bozukluğudur. Böbrek fonksiyonlarının bozulmasında en etkili faktör üreter içi basıncın eşik değer üzerine çıkıp renal tübül ve glomerüllere yansımasıdır. Böbrek pelvisi bir dereceye kadar bu yüksek basıncı tolere edebilmektedir. Volüm artışı ile birlikte basınç da arttıkça böbrek hasarı da gelişmektedir. Hidronefroza neden olan obstrüktif patoloji aynı zamanda böbrekte birçok vazoaktif peptidlerin serbestleşmesine de neden olmakta ve sonuçta glomerüler ve tübüler dinamikler etkilenmektedir. Böbrek hasarında etkili birtakım faktörler deneyesel çalışmalarda gösterilmiştir. Bunlar özellikle Angiotensin II, Trombaksan A2 gibi vazokonstriktör maddelerdir. Renin-angiotensin sistemin aktivasyonu bu yanıtı başlatmada esas faktör olarak göze çarpmaktadır. Angiotensin konverting enzim (ACE) inhibitörlerinin kullanılması ile böbrek hasarının engellenmesi bu görüşü desteklemektedir. Deneysel obstrüktif çalışmalarda Angiotensin II’nin tübülointerstisyel fibrozis etyopatogenezinde esas rolü oynadığı gösterilmiştir. Tek bir nefron üzerine etkili bu maddeler glomerüler arterioler vasküler rezistans üzerine etkili olup neticede total olarak böbrek klirens ve glomerüler filtrasyonu etkilemektedirler. Obstrüksiyon sonrası renal perfüzyon değişiklikleri tüm nefronlarda eşit şekilde algılanmadığı, birtakım düzenleyici mekanızmaların da nefronlar üzerinde etkili olduğu gösterilmiştir. 24 saat süreli tam obstrüksiyon sonrası obstrüksiyonun kaldırılmasından 60 gün sonra yapılan çalışmadan GFR’nin korunduğu gösterilmiştir. Total nefron sayısında belirgin bir azalma olmasına rağmen GFR’nin korunması kalan nefronların iş yükünün artması sonucu olmaktadır. Burada etkili mekanizmalar muhtemelen eikasonoidler-özellikle de prostasiklin ve PGE2- in glomerül arterioler vasküler rezistans üzerine etkileridir.3 Frokier ve arkadaşları 4 tek taraflı üreter obstrüksiyonu oluşturdukları bir çalışmalarında pelvik basıncın arttığını ve o taraftaki böbrek kan akımının azaldığını göstermişler ve renal prostaglandinlerin böbrek hemodinamiği üzerine en önemli modülatör oldukları çıkarımında bulunmuşlardır.
Tübüler fonksiyonların da obstrüksiyonda etkilendiği yine birçok deneysel çalışmada gösterilmiştir. Ancak obstürkisyonun tübüler fonksiyonlar üzerine etkisi glomerül üzerine etkisi kadar ciddi olmamaktadır.
1.2. Üreter obstrüksiyonu için uygun laboratuar hayvanı seçimi
Üriner obstrüksiyonlarında klinikte en sık karşılaşılan sorun konjenital hidronefrozun oluşturduğu postnatal böbrek patolojileridir. Bu nedenle seçilecek laboratuar hayvanında seçilecek model insandakine uygun klinik durumu oluşturabilmektir. Üriner obstrüksiyonla ilgili deneysel çalışmalarda rat, kobay, tavşan, domuz ve koyunlarda çalışıldığını görmekteyiz. Ratlarda nefrogenezin doğum sonrası dönemde de devam etmesi yenidoğan ratların obstrüksiyon modeli için uygunluğunu göstermektedir. Doğum sonrası dönemde nefrogenezin devam ettiği laboratuar hayvanı kullanmakla insandaki son tremestre tekabül eden bir nefrogenez zamanlamasına uygunluk sağlanabilmektedir. Domuzlarda da nefron gelişimi doğum sonrası üç haftaya kadar devam etmesi yenidoğan domuzlarda da üreter obstrüksiyonunun böbrek gelişimi üzerine etkisini araştırmaya uygun kılmaktadır. Domuz böbreğinin histolojik yapısının insan böbreğine benzer olması domuzların daha uygun bir laboratuar hayvanı olmasına imkan sağlamaktadır. Buna ilave olarak domuz böbrek pelvisinin ve üreterinin ürodinamik fonksiyonlarının da insandakine benzer olduğu tesbit edilmiştir. Bütün bu özellikleri ile domuzlar geç dönem fetal üriner obstrüksiyon için uygun bir laboratuar hayvanı olarak kabul edilmektedir. 5,6
1.3. Üreter obstrüksiyonu yöntemleri
Deneysel çalışmalarda üreter obstrüksiyonu iki şekilde yapılabilmektedir. Tam ya da kısmi obstrüksiyon. Tam obstrüksiyonda üreterin bağlanması ya da kliplenmesi işlemi söz konusudur. Kısmi obstrüksiyonda ise Ulm ve Miller’in tarif ettiği şekilde üreterin psoas adale içine gömülmesi ya da kateter içine alınması uygulamaları yapılabilmektedir. Üreterin psoas adele içine gömülmesi işleminde üreter transperitoneal olarak eksplore edilmekte ve üreter segmenti psoas adale içine gömüldükten sonra psoas adalesi üreter üzerine sütürle kapatılmaktadır. 7,8
Pelviüreterik bileşke obstrüksiyonu nedeni ile ameliyat edilen çocukların çoğunda obstrüksiyonun fonksiyonel olduğu ve üreter lümeninin açık olduğu ameliyatta alınan örneklerde üretero pelvik bileşkenin incelenmesi sonucu gösterilmiştir. Bu nedenle tam obstrüksiyon yerine kısmi obstrüksiyon modeli , PUB obstrüksiyonunun fizyopatolojisine yönelik deneysel çalışmalarda tercih edilmelidir. Kısmi obstrüksiyon yöntemlerinde obstrüksiyonun derecesi ve seçilen yönteme göre değişen sonuçlar alınabilmektedir. Ancak kısmı obstrüksiyon modelinde de bütün çalışmalar progressif hidronefroz ya da progressif böbrek bozukluğu ile sonuçlanmamaktadır. Böbrek pelvisinin kompliyansı burada böbreği koruyucu bir mekanizma olarak işlev görmektedir.
Klinikte çözüm bekleyen bir sorun da obstrüksiyonun düzeltildikten sonra böbrek fonksiyonlarının ne derece düzeldiği yönündeki sorunun cevabını verebilmektir. Bu konuda da yukarıda bahsetmeye çalıştığımız mültifaktöriyel etkileşim söz konusudur. Bu sorunun cevabını aramaya yönelik çalışmalar da yapılmaya devam etmektedir. 9
1.4. Tanısal işlemler
Klinik ve deneysel çalışmalarda obstrüksiyon tanısı için kullanılan testler basınç-akım çalışması ve diüretik renografidir. Obstrüksiyon fizyolojik olarak tam belirlenemeyeceği için hangi testin ideal bir yöntem olduğuna karar vermek güçtür. Bunların yanı sıra klinikte kullanılan ultrasonografi gibi tanısal işlemler de böbrek yapısı ve boyutları hakkında bilgi alınmak istenildiğinde deneysel çalışmalarda da kullanılabilir.
1.4.1. Basınç-akım çalışması
Whitaker testi olarak da tanımlanan basınç-akım çalışması hidronefrozda tanı amacıyla kullanıma 1973’te girmiştir. O tarihten itibaren hem deneysel hem de klinik çalışmalarda kullanılmıştır. Bu testin dayanağı obstrüksiyon durumunda idrarın transportu için daha yüksek basınçlara ihtiyaç duyulması ve bunun tesbitidir. Böbrek pelvisindeki yüksek basıncın ölçümü obstrüksiyonun bir göstergesidir. Aynı zamanda mesanenin üretral yolla kateterize edilmesiyle mesane içi basıncın da ölçülebilmesi alt üriner sistemdeki bir obstrüksiyonun ayırt edilmesine imkan sağlamaktadır. 10,11
1.4.2. Diüretik renografi
Hidronefrozda obstrüksiyonun tanısında diüretik renografi güvenli ve noninvaziv bir yöntem olarak 1970’li yıllardan beri kullanılmaktadır. Teknik olarak radyoizotop injeksiyonundan sonra kompüterize gama kamera vasıtası ile radyoizotopun üriner sistemden geçişinin takip edilmesi esasına dayanır. Esasta fizyolojik bir yöntem olmasına rağmen doğruluk derecesi birtakım biyolojik faktörlere bağldır. Böbrek fonksiyonlarının normal olması, glomerül ve tübüler fonksiyonların yeterli olması bu testin doğruluğu üzerine etkili önemli faktörlerdir. Klinikte kullanılan bu testlerin üriner obstrüksiyon oluşturulmuş deney hayvanlarında ve deneysel çalışmalarda da rahat ve güvenle kullanılabilir.
1.4.3. Ultrasonografi, Bilgisayarlı Tomografi ve Magnetik Rezonans Görüntüleme
Böbrek boyutları, hidronefrozun derecesi, böbrek kan akımı, karşı taraf böbreğin değerlendirilmesi, üreter dilatasyonu ve mesane durumu hakkında bilgi edilinebilir. 12
1.5. Fetal obstrüksiyon yöntemleri
Çocuklarda görülen hidronefrozun çoğunluğu prenatal başlayıp doğum sonrası dönemde devam eden hidronefrozdur. Konjenital hidronefrozun seyri, tedavide etkili unsurlar, oluşturacağı böbrek hasarı konusundaki çalışmalar günümüzde de devam etmektedir. Bu konuyu açıklamaya yönelik fetal modeller oluşturulmakta ve bu çalışmaların sonuçları klinik uygulamaları belirleyici olmaktadır. Fetal böbreğin obstrüksiyona cevabı birçok yönden doğumdan sonraki obstrüksiyondan farklılık göstermektedir. Fetal böbrek gelişim sürecinde olduğu için obstrüksiyona daha hassas olmakta, ancak obstrüksiyon ortadan kalktığında da daha çabuk bir iyileşme göstermektedir. Gelişmekte olan böbrekte nefronlar intrauterin 11-12. haftadan itibaren fonksiyon görmeye başlamakta, nefronogenez de 34. haftaya kadar devam etmektedir. Böbrek agenezi ya da obstrüktif olaylarda oligohidramnios sekeli olarak akciğer gelişimi de etkilenmekte, ciddi durumlarda pulmoner hipoplazi yaşamla da bağdaşmayan sonuçları doğurabilmektedir. Ünilateral obstrüksiyon durumunda obstrüksiyonun yeri, zamanı ve süresi, karşı taraftaki böbrekte kompensatuar hipertrofi gelişimi, fetal böbreğin doğum sonrası dönemle kıyaslandığında intrauterin farklı hormonal ortamı, plasentanın varlığı ve fonksiyonu gibi durumlar deneysel fetal üriner obstrüksiyon modellerinde her zaman üzerinde düşünülmesi ve dikkate alınması gereken hususlardır. Gelişmekte olan böbreğe obstrüksiyonun etkisi ve obstrüksiyonun oluşturduğu hasarı düzeltmeye yönelik inutero girişimlerin etkinliği konusunda birçok deneysel çalışmanın yapıldığını görmekteyiz.
Deneysel fetal üriner obstrüksiyon modelinde tavşan, koyun, domuz fetüsleri ve civciv embriyosu en çok kullanılan laboratuar hayvanıdır. Obstrüksiyon üreter ya da mesane boynunda oluşturulabilmektedir.
Gebeliğin üçüncü dönemindeki tavşan fetüslerinde tek taraflı üreter ligasyonu ilk olarak Thomasson ve arkadaşları 7 tarafından yapılmış, fakat herhangibir displastik değişiklik tesbit edilmemiştir. Burada muhtemelen obstrüksiyonun gebeliğin ilerleyen dönemlerinde yapılması etkili olmuştur. Beck’in çalışmasında13 ise gebeliğin daha erken döneminde oluşturulan obstrüksiyonun ortaya çıkardığı böbrek değişiklikleri araştırılmıştır. Beck koyun fetüslerinde ikinci trimestrin başlangıcında -gebeliğin 60. gününe tekabül eder- üreter ligasyonu yapmış ve iki grup fetüste olabil ecek değişiklikleri araştırmıştır. 70. gebelik gününden önce yapılan üreter ligasyonunda böbreklerde displastik bulgular tesbit edilmiş, 70. günden sonra yapılan ligasyonda ise hidronefrotik bulgular tesbit edilmiştir. Daha sonraki çalışmalar da Beck’in bulgularını desteklemiştir. 14,15 Fetal obstrüksiyon modellerinde erken dönemde yapılacak obstrüksiyon böbrek gelişimi üzerine daha etkili olmaktadır.
Mesane çıkış obstrüksiyonu ve konjenital hidronefrozun böbrek gelişimi üzerine etkilerini araştıran çalışmaların yanı sıra obstrüksiyon oluşturduktan sonraki dönemde inutero düzeltici işlemlerin etkinliğini araştıran birçok çalışmanın yapıldığını görmekteyiz. Harrison ve arkadaşlarının 16 bu konu üzerinde çalışan ekiplerin başında gelmektedirler. Bu konuda üretra ligasyonu, üretra ile birlikte urakus ligasyonu, urakus ligasyonu ve aralıklı üretra ligasyonu, üretra ve urakus ligasyonu ile birlikte vesikoamniyotik dekompresyon gibi deneysel farklı uygulamalar yapılmıştır. Bütün bu çalışmalarda erken dönemde oluşturulacak obstrüksiyonun renal displazi üzerine daha etkili olduğu gösterilmiş, geç dönemde yapılan obstrüksiyonda ise herhangibir displastik bulgu tesbit edilememiştir. Peter ve arkadaşları 17 da 55-60 günlük koyun fetüslerinde yaptıkları üriner obstrüksiyon yöntemlerinde ( mesane çıkış obstrüksiyonu ve urakus ligasyonu, bilateral üreter ligasyonu, tek taraflı üreter ligasyonu ) erken dönemde yapılan obstrüksiyonda renal displazi geliştiğini göstermişlerdir. İnutero oluşturulan obstrüksiyonun yine doğum öncesi kaldırılmasının sonuçlarına yönelik Harrison ve arkadaşlarının çalışmasında obstrüksiyonun kaldırılması ile böbrek fonksiyonlarının ve glomerül sayılarının korunduğu gösterilmiştir.
Peters ve Mandell18 deneysel konjenital obstrüktif üropati üzerine yaptıkları literatür taraması sonucu şu çıkarımlarda bulunmuşlardır:
1. Hayvanda yaptığımız deneysel çalışmanın sonuçlarını insanda genelleme yapmak en çok eleştirilen konu olmasına rağmen kaçınılmaz bir gerekliliktir. Ancak yine de böyle çıkarımlarda her zaman insan ile hayvan farklılığı her zaman göz önünde bulundurulmalıdır. Çalışmada anatomik, fizyolojik ve biyolojik olarak insana en yakın deney hayvanı tercih edilmelidir.
2. Tavşanda böbrek gelişimi doğum sonrası iki hafta daha devam etmektedir, insanda ise glomerülogenez 34. gebelik haftasında tamamlanmaktadır. Doğum sonrası dış ortama maruz bir tavşan yavrusu ile, doğum öncesi intrauterin ortamdaki fetüs arasında birçok yönden farklılıklar mevcuttur ve deneysel çalışmalarda bu husus dikkate alınmalıdır.
3. Koyunun böbrek gelişimi insandakine benzer bir süreç işler, ancak koyun böbrek yapısı insandakinden farklıdır ve travmaya da farklı şekilde cevap verir. Koyunda akciğer alveol gelişimi daha hızlı gerçekleşmektedir, fakat tavşanda hem akciğer hem de böbrek gelişimi daha yavaştır.
4. Obstrüksiyon oluşturma zamanı da önemlidir. İnsanda 16–18. haftalar arası obstrüktif lezyonların oligohidramnios ile birlikte geliştiği bilinmektedir. Bu zaman koyunda 55–65. günlere, tavşanda ise 18. güne tekabül etmektedir. Bu günlerden sonra oluşturulacak obstrüksiyon renal displazi ve pulmoner hipoplazi açılarından insandaki zamana uymamaktadır.
5. Deneysel çalışmalarda obstrüksiyon aniden oluşturulmaktadır, insanda ise bu durum muhtemelen yavaş başlayıp progressif bir seyir göstermektedir. Bu konuda da yöntem arayışları devam etmektedir.
Bütün bu tartışmalı durumlara rağmen kısmi konjenital obstrüksiyon yöntemi insandaki konjenital hidronefrozun etyopatogenezini açıklamakta önemli bir model olarak kullanılmaya devam edecektir.
